設計、驗證和監控化妝品工藝用水
水是化粧品最重要的材料之ㄧ，別以為水取得容易就可以忽略它的重要性，這篇文章不是我自己寫的，整篇文章看起來非常複雜，看的人可能要有點耐心，ㄧ般的朋友可能沒什麼興趣...，但如果你是個產業界的朋友，這篇文章對你來說應該就是個寶了，目前台灣正在推廣GMP的規範，有意邁向GMP的朋友，千萬別錯過。
設計、驗證和監控化妝品工藝用水
水是化妝品生產中不可或缺的重要原料。由於檢測的滯後性，要求工藝用水具有高度的可靠性和穩定性。加上水非常容易滋生微生物，所以工藝用水的管理在化妝品生產中就尤顯重要。
一．水系統的設計
提到工藝用水，首先要從水系統的設計說起。“品質是設計出來的”這句話用在水系統上是再恰當不過了。水系統的設計應考慮到以下幾個方面：
１．設計單位：
首先要選擇有資質的和經驗豐富的設計單位，能夠在設計階段就考慮到水系統的各個環節，並能根據當地水源的特點和企業工藝的要求設計出一套最合理的水系統。有經驗的設計單位還有能力對未來可能發生的異常問題作出快速準確的分析和判斷，這點很重要。
２．水質標準：
根據《化妝品生產企業衛生規範》的要求，化妝品生產用水的水質至少應達到生活飲用水衛生的標準（GB5749-2006）。這也是工藝用水的最低要求。
需要提及的是，生活飲用水的微生物限度標準與純化水的指標一樣，都是< 100C FU/ml。但純化水通常是以生活飲用水為水源加以提純，在離子等化學指標上要優於飲用水，更適合於化妝品的生產工藝和配方，因此很多企業都以純化水的標準來設計工藝用水系統。
純化水應符合《中國藥典》中的化學和微生物的標準。除此之外，還應增加電導率這個指標。目前在中國藥典上尚未列入這個專案，但在《歐洲藥典》和《美國藥典》上，對純水的電導率有明確要求。通常我們建議純水電導率應<2.5μS/cm ( 20℃)。
３．水系統設計 ：
1) 制水設備設計：企業可根據當地水源的特點來選擇適合的水處理設備。水的淨化通常分為前處理、脫鹽和後處理三個階段。典型的制水流程為：源水－砂濾－活性碳濾－軟化器－離子交換－反滲透－儲罐－分配管路。企業也可根據用水標準、產水效率、能耗大小、維護成本等因素綜合考慮和選擇適合本企業的制水設備。
2) 儲罐及分配系統設計：儲罐及分配系統的設計有較多的環節需要考慮：
Ａ. 首先是材質的選擇：推薦使用316或316Ｌ不銹鋼，因它的含碳量較低，耐腐蝕性能優越，尤其適用於用熱力消毒的管路。
B. 儲罐 ：為防止儲罐上部微生物的滋生，儲罐內部水的進口應設計為360o旋轉式噴淋球；頂部應裝有疏水性除菌呼吸器，通常為0.22μm，以阻止空氣中的微生物進入儲罐。
C. 水泵 ：水泵應採用衛生設計,即泵採用無油及無其他污染的端面密封方式，該方式不會對水質構成污染風險。
D. 分配系統：
a) 為了避免微生物的滋生，分配系統應設計為迴圈管路，保證管道內的水不斷地流動；
b) 管道的安裝需要有一定的坡度，一般為1cm/m，並設有排放點，以便必要時系統能全部排空；
c) 要控制盲管的長度，通常不大於６倍管內徑；
d) 管道應採用熱熔式氬弧焊接。焊接需要由有資質的人員完成，焊縫需要X光拍片來檢查焊接品質。管道的連接也可採用衛生夾頭分段連接，兩段連續的管壁差不大於0.5mm ；e) 所採用的閥門應為衛生閥門，可用隔膜閥、蝶閥等，應避免使用球閥；
f) 管道內壁應光滑，以減少微生物和雜質的滯留。內表面粗糙度Ra建議小於0.8μm；
g) 在分配管路上要合理設置取樣點，確保所取的水樣具有代表性。除各使用點外，通常在儲罐以及迴圈管路的總出水口和回水口都要設置取樣點；
h) 分配系統上如有熱交換器，選型時應充分考慮熱交換過程不會因冷卻水滲漏而造成交叉污染。建議採用雙管板式(double tube sheet)換熱器。
4．水系統的消毒：
水系統應能定期消毒以控制微生物。消毒方式主要有三類 ：紫外消毒、化學消毒和熱力消毒。
◆紫外消毒：它能降低水系統中新菌落的生成速率，然而對於浮游微生物來說,它僅部分有效。紫外消毒的穿透性較差，不能消除已形成的生物膜。且消毒的效果受到流量的大小以及流速快慢的影響。通常需要與熱力消毒法或化學消毒法配合使用。
◆熱力消毒 ：最常用的有兩種。一種為巴氏消毒法，即將水溫升高到80~ 85℃ ，保溫迴圈１~2小時。要注意監測回水點的溫度，因為這個點的溫度最低。確保回水點的溫度達到80℃ ，則管路全程的溫度都能保證。
另一種為蒸汽消毒法。通常用121℃ 的飽和蒸汽充滿管路，消毒約30分鐘。蒸汽消毒時注意將各使用點的閥門微開，以保證蒸汽也能消毒到盲管部分。飽和蒸汽消毒不僅能殺滅細菌，而且也能有效殺滅芽胞。但它對管路的要求比較高，需要用316Ｌ材質的不銹鋼，而且管道和儲罐需要耐受一定的壓力。採用飽和蒸汽消毒時，管線上要配備足夠的疏水器，以及時排出冷凝水，避免冷點，提高滅菌效果。
一般情況下，如果巴氏消毒法能解決問題時，就無需使用蒸汽消毒，因為後者的設備和運作成本都比較高。
◆化學消毒 ：常用的化學消毒法有甲醛、氯消毒和氧消毒。甲醛是一種非常有效的消毒劑，但由於它的高致癌性，現在企業使用的已越來越少。
氯消毒通常選用次氯酸鈉、次氯酸鈣、二氧化氯等。需要注意的是高濃度的氯對不銹鋼管道有一定的腐蝕作用。
氧消毒常用的有雙氧水和臭氧。使用雙氧水的濃度約為3%，管路充滿後消毒30分鐘以上。要注意消毒後管道的沖洗，至出水的電導率等於進水電導率。目前使用較多的是臭氧，臭氧具有快速殺菌和滅活病毒的特點，且不會產生有害的殘留物，是無污染消毒劑。但它的半衰期比較短(30~60分鐘)，對於管路較長的系統，要注意管路末端臭氧的濃度，必要時需要在管路中段增補臭氧。
二、水系統的鈍化
水系統在使用前需要鈍化。鈍化的目的是通過氧化反應，使管道內表面的鐵和其他金屬離子呈化學惰性；同時在內表面形成一層緻密的氧化鉻膜，提高不銹鋼的抗腐蝕能力。
鈍化前需要用堿液清洗儲罐和管道，以去處拋光殘留的油脂，否則直接鈍化效果會不好。常用1%濃度的氫氧化鈉溶液在管道內迴圈30分鐘，之後用水沖洗淨。
堿洗後才能鈍化。鈍化的處理方式有幾種，常用的是純水及化學純的硝酸配製成8%的酸液，在49~ 52℃ 迴圈1小時後排放。之後用大量水沖洗，直至出水的pH恢復到6.5～7.5，且出水電導等於進水電導。
三、水系統的驗證
水系統在安裝和鈍化結束後，需要進行驗證。驗證的目的在於考查水系統有能力穩定地供應規定數量和品質的合格工藝用水。只有經驗證的水系統，才能被投入使用。
完整的驗證需要做三部分：安裝確認IQ (Installation Qualification), 運行確認OQ
(Operation Qualification) 和性能確認PQ (Performance Qualification)。
1．安裝確認IQ ：設備、管線安裝後，對照設計圖紙和供應商提供的技術資料，查驗安裝是否符合設計要求和設備技術規格。
安裝確認需要涵蓋制水設備和分配系統。驗證的主要內容包括 ：共用設施的支援是否到位，設備是否符合技術規格，材質、管道坡度、焊縫、盲管長度、儲罐及部件等是否符合設計要求，儀器儀錶是否校驗，資料是否齊全等。
2．運行確認OQ ：是在水處理設備全部開啟的情況下，檢查設備的各個功能是否運行正常，並測試設備的參數。
驗證的內容包括：設備/系統各部分的功能 ；產水量、產水速度是否達到設計要求；閥門、控制裝置是否正常；管道是否洩漏，是否耐壓 ；指示器、線上測試儀及報警器是否正常等。
3．性能確認PQ ：性能確認主要是通過對所有取樣點的水質檢驗，來確認整個水系統的運作是否符合設計要求，水質是否持續符合品質標準。
性能確認通常分為三個階段。
第一階段通常為２～４周，目的是確定操作參數範圍，制定SOP。需要對所有的點（制水機組各個階段、儲罐、總送水口、總回水口、所有使用點等）每天取樣，做化學與微生物指標全項檢驗。
第二階段也需要經歷２～４周，需要對所有的點每天取樣，但只需檢測關鍵項目。關鍵專案應包括微生物指標和關鍵化學指標。第二階段的目的是驗證所確定的操作參數的可靠性、一致性。
需要說明的是工藝用水如果通過第一、第二階段的測試，就可以開始用於生產了。
第三階段為監測階段，通常需要10～12個月，需要對關鍵點做關鍵專案的測試。關鍵點至少應包含儲罐、總送水口、總回水口和所有用水點。取樣頻率為 ：儲罐、總送水口、總回水口每天取樣，各使用點每週至少輪流取樣一次。第三階段的目的在於考察在全年四季源水水質波動及全年操作條件下系統具有可靠性和一致性。
三個階段共計約一年的時間。通過一年驗證的水系統，說明所設定的操作參數以及消毒方法、週期等是可行的，且四季源水和環境的變化不會對水質造成影響，水系統的運作是穩定的。
水系統正常運行後，迴圈水泵一般不得停止工作。若遇較長時間停機時，需要重新對水系統進行驗證。通常在正式生產前需要進行2~3周的監測。監測的的頻率和專案可參照第三階段進行。
四、水系統的變更控制
水系統一經驗證後，原則上不得隨意變更。在某些情況下需要對水系統進行變更時，需由工程部門提出變更需求和方案，經品質部門和使用部門評估和批准後，方可正式實施。變更後的水系統需要重新驗證（或局部驗證），以確認變更不會對水質造成不良影響。
水系統的變更通常有：新增分配管路、管路改線、管材變化、用水點增刪、取樣點增刪、設備更換（含閥門，篩檢程式）、滅菌週期、滅菌方法、預防維護計畫等。
這裏需要強調的是：變更需要受控。
五、工藝用水的日常監測
水質的日常監測分為線上監測和實驗室監測兩種。
線上監測的項目主要有：線上電導率(Conductivity)和總有機碳（TOC）。
線上測試的優點是能時時監控水質，儀器對水質的異常波動能及時報警，有助於迅速採取措施。它的缺點是由於管道內的水一直處於流動狀態，因此測試的資料不能做到非常精准，但誤差通常也在可接受範圍之內。化妝品企業可根據製造工藝的特點設置合理的線上監測內控範圍。
實驗室的監測仍是企業監測水質最主要的手段。檢測的頻率可根據驗證的結果而定，通常不少於每個使用點每週輪流取樣檢測一次。檢測的項目至少應包括：pH，電導率和微生物。有些企業還會檢查水中所含的氯離子濃度或臭氧濃度。
還需要強調一下微生物測試的方法。雖然在許多規範上採用的是1ml樣品平皿法測試，但此法由於樣本量過少，往往不能真實地反映水中微生物的情況。在此我們推薦薄膜過濾法，所測的水樣至少為100ml，經0.45μm薄膜過濾後，直接將濾膜進行培養。這種方法因樣本量大，其測試結果會更加真實和準確。另，取樣後，應儘快完成微生物測試（一般不超過2小時），以免水中微生物繁衍而影響結果的真實性。
工藝用水的微生物限度通常為：
警戒水準(Alert Level): 10 CFU/ 100m l
糾偏限度(Action Level): 100 CFU/ml
警戒水準和糾偏限度可作為水系統的運行控制標準。當微生物超出警戒水準時，說明水系統有偏離正常運行的趨勢，此時需要密切關注，探求可能的原因，但尚不需要採取措施。如果水質超出糾偏限度時，在排除取樣或檢驗異常的情況下，說明工藝用水已受到污染。此時如果該樣本所代表的水已被用於化妝品中，應及時隔離該批產品，並對其進行微生物風險評估。只有充分資料證實產品的安全性時，方可對其放行。同時對於受污染的水系統，需要分析和調查微生物超標的原因，並及時採取有效的糾偏措施，以使水系統的運行儘快恢復正常。
結論
工藝用水是化妝品生產中不可缺少的重要原料，也是產品品質的基礎。隨著化妝品行業的不斷發展以及GMP理念的日益深入，工藝用水的品質及水系統的管理也受到越來越多企業的重視，進而提高了化妝品的可靠性，保障了消費者使用的安全。
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